Tugas Kimia Klinik II

by : Widi Wijayakusuma
edited by : Valdis Rein

Aterogenesis
Aterogenesis adalah proses pengembangan dari plak ateroma. Hal ini ditandai dengan renovasi arteri yang mengarah ke penumpukan zat lemak subendothelial disebut plak. Pembenetukan plak ateroma adalah proses yang lambat, dikembangkan selama beberapa tahun melalui serangkaian peristiwa selular kompleks yang terjadi di dalam dinding arteri, dan dalam merespon berbagai faktor sirkulasi lokal vaskular. Satu teori baru menunjukkan bahwa, untuk alasan yang tidak diketahui; leukosit, monosit atau basofil, mulai menyerang endotelium dari lumen arteri di otot jantung. Peradangan berikutnya mengarah pada pembentukan plak ateroma dalam tunika intima arteri, sebuah wilayah dinding aliran darah yang terletak antara endotelium dan tunika media. Sebagian besar lesi ini terbuat dari lemak berlebih, kolagen, dan elastin. Pada awalnya, plak yang tumbuh, hanya merupakan penebalan dinding terjadi tanpa penyempitan. Stenosis adalah keadaan akhir, yang tidak pernah mungkin terjadi dan sering hasil dari ruptur plak berulang dan respon penyembuhan, bukan hanya proses aterosklerotik dengan sendirinya.

Ox-LDL
Oksi-LDL yaitu kolesterol yang telah dioksidasi oleh radikal bebas, dapat mengendap pada dinding pembuluh dan mengakibatkan atherosclerosis. Oksidasi LDL adalah faktor risiko penyakit kardiovaskular yang terus menebarkan ancaman. Apalagi bagi penderita diabetes, di mana kuantitas LDL teroksidasi lebih besar dan formasi LDL dalam partikel yang lebih kecil. Meski semua statin mampu menurunkan kolesterol secara signifikan, namun tidak semua statin bisa menghmbat LDL teroksidasi, bahkan antioksidan sekalipun.
LDL teroksidasi ini sebelumnya diketahui memegang peran penting dalam multiproses aterosklerosis, seperti kerusakan endotel, adhesi molekul, penarikan leukosit, hingga terbentuknya sel busa dan trombus. Pada orang normal, ox-LDL memegang peran penting sejak awal pembentukan aterosklerosis. Kadar ox-LDL diukur menggunakan sandwich enzymelinked immunosorbent assay.
Mekanisme:
• Aterosklerosis diawali dengan masuknya LDL ke dalam lapisan pembuluh darah (lapisan intima)
• LDL yang terperangkap di pembuluh darah akan teroksidasi
• LDL yang teroksidasi akan memicu pelepasan senyawa yang menyebabkan komponen sel darah putih masuk ke dalam pembuluh darah
• Sel darah putih yang ada di dalam pembuluh darah berubah menjadi makrofag yang akan menangkap LDL teroksidasi, membentuk sel busa yang semakin lama akan semakin membesar membentuk plak.

Homosistein
Homosistein adalah asam amino yang mengandung sulfur yang berasal dari metabolisme asam amino essensial metionin yang merupakan asam amino essensial, terutama didapatkan pada diet protein hewani. Konsentrasi homosistein yang meningkat dalam darah disebut hiperhomosisteinemia.
Hiperhomosisteinemia merupakan faktor risiko yang utama dalam proses terjadinya penyakit aterosklerotik dini pada pembuluh darah tepi, koroner, celebral dan tromboemboli arteri maupun vena. Peningkatan homosistein plasma sebesar 12% ditemukan pada sepertiga pasien aterosklerosis, yang menyebabkan meningkatnya risiko infark miokard tiga kali lebih besar. Kadar homosistein tinggi menjadi faktor risiko yang lebih kuat (1,6 kali) untuk PJK pada penderita DM dibandingkan dengan tanpa DM.
Beberapa gangguan yang dapat mengakibatkan gangguan pada konsentrasi homosistein adalah:
1. Kelainan genetic (kelainan genetic ini terjadi akibat adanya gangguan pada gen MTHFR sehingga mengakibatkan gangguan pada perubahan homosistein menjadi metionin.
2. Defisiensi asam folat atau vitamin B6 dan vitamin B12 (asam folat, vitamin B6 dan vitamin B12 diperlukan dalam metablisme homosistein, sehingga apabila terjadi defisiensi pada salah satu komponen ini maka homosistein tidak dapat diubah menjadi metionin dan sistein)
3. Penyakit ginjal
4. Hipotiroidisme (konsentrasi hormone tiroid yang rendah)

Lipoprotein (a)
Pertama kali ditemukan oleh Berg di tahun 1963. Lp(a) adalah lipoprotein yang mirip dengan lipoprotein densitas rendah (LDL), di mana apolipoprotein B-100 berikatan dengan apoprotein (a) melalui ikatan disulfida tunggal. Lp(a) ini berperan penting pada aterotrombogenesis (pembentukan plak aterosklerosis). Manfaat dari Lp(a) ini sendiri belum diketahui secara pasti. Manfaat Lp(a) tampaknya tidak sama dengan LDL, karena produksi Lp(a) ini independen dengan LDL.
Dugaan peranan Lp (a) dalam penyakit kardiovaskular:
 Diduga Lp(a) berperan dalam inisiasi (pembentukan), progresivitas, dan kejadian ruptur plak aterosklerosis.
 Struktur apoprotein (a) homolog dengan plasminogen. Karena itu Lp(a) akan berkompetisi dengan plasminogen untuk berikatan dengan reseptor; sehingga Lp(a) akan mencetuskan efek trombogenik oleh karena sifatnya yang mengganggu aktivasi plasminogen menjadi plasmin.
 Diduga Lp(a) berperan pada kerusakan endotel.
 Diduga pula bahwa Lp(a) mengaktivasi sejumlah mediator inflamasi dan mengaktivasi sel-sel leukosit dan makrofag, serta otot polos di seluruh tubuh. Hal ini tentu akan menimbulkan inflamasi setempat dan sebagai hasil akhir, terbentuk jaringan plak fibrotik.
Klasifikasi kadar Lp(a):
• Normal <14 mg/dL (<35 nmol/L) • Borderline risk 14-30 mg/dL (35-75 nmol/L) • High risk 31-50 mg/dL (75-125 nmol/L) • Very high risk >50 mg/dL (<125 nmol/L) Kadar Lp(a) dipengaruhi oleh banyak faktor. Beberapa di antaranya yaitu irama sirkadian, status imunologi, pemberian hormon, dan faktor keturunan. Kadar Lp(a) umumnya tertinggi pada pukul 06.30-11.30.

Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1)
VCAM-1 adalah protein yang dalam manusia dikode oleh gen VCAM1. Berfungsi dalam mengenali sel-sel, berperan dalam leukosit-endotel adhesi sel, berinteraksi dengan beta-1 integrin VLA4 pada leukosit, dan menengahi adhesi dan transduksi sinyal. Interaksi VCAM1/VLA4 mungkin memainkan peran patofisiologis baik dalam respon imun dan emigrasi leukosit ke situs peradangan. Terdapat pada pembuluh endotel yang meradang, dan juga pada tipe sel seperti-makrofag dan sel dendrit dalam keadaan jaringan normal atau meradang, dan dalam sumsum tulang.

Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)
MCP-1 adalah anggota keluarga CC kemokin, merupakan faktor kemotaktik ampuh untuk monosit. Ia merekrut monosit, sel T memori, dan sel dendrit ke daerah luka jaringan, infeksi dan inflamasi. MCP-1 diproduksi secara konstitutif, atau setelah induksi dengan stres oksidatif, sitokin, atau faktor pertumbuhan, oleh berbagai tipe sel, termasuk monosit, sel-sel otot polos, dan sel-sel endotel. Peningkatan ekspresi MCP-1 mRNA atau protein telah diamati pada hewan dan manusia dengan arteriosclerosis atau aterosklerosis.

Sel endotel
Pembuluh darah bukan hanya sebuah pipa sebagai tempat aliran darah dari jantung ke organ dan jaringan tubuh, tetapi merupakan suatu organ metabolik yang dinamis. Peran metabolis yang dinamis ini dilakukan oleh endotel, selapis sel yang bersambung terus-menerus melapisi bagian dalam pembuluh darah besar, sedang sampai ke percabangan arteri paling kecil dan kapiler sistem vena. Selain itu endotel membatasi komponen darah dengan jaringan subendotelial. Sel-sel endotel membatasi Tunika Intima pembuluh darah dan mempunyai banyak fungsi penting. 1. Membentuk barier yang menahan darah tetap pada lumen pembuluh 2. Endotel mengeluarkan molekul pada permukaannya seperti heparan sulfat dan mengeluarkan antitrombogenik substan termasuk prostasiklin 3. Endotel mengeluarkan vasoldilator poten (EDRF = Endotelial Derived Relaxing Factor). Bentuk thiolasi nitric oxide, yang berperan penting pada regulasi tekanan vaskuler 4. Endotel menghasilkan LDL reseptor yang mengikat, mengambil dan membawa LDL, Lipoprotein yang dianggap sangat penting dalam proses aterosklerosis. Sel Endotel mensintesa subtansi mitogenik seperti Platelet Derived Growth Factor (PDGF), substansi yang juga penting pada aterosklerosis melalui aksinya di otot polos. Akhirnya sel endotel normal mensintesa protein yang membentuk membran basalis dimana menjadi tempat bagi endotel. Jadi pada keadaan normal, endotel melengkapi perlindungan permukaan non trombogenik, untuk metabolisme aktif dan memproduksi substansi vaso aktif.

High Sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP)
Protein C-reaktif (CRP) adalah protein anggota keluarga pentraxin yang dihasilkan di hati, ditemukan dalam darah, jumlahnya meningkat seiring respon terhadap peradangan (C-reaktif protein merupakan protein fase akut). Peran fisiologisnya adalah untuk mengikat fosfokolin yang diekspresikan pada permukaan sel-sel mati atau sel yang sekarat (dan beberapa jenis bakteri) untuk mengaktifkan sistem komplemen melalui kompleks C1Q. CRP adalah komponen penting dari sistem kekebalan tubuh, satu set kompleks protein yang dibuat tubuh kita ketika dihadapkan dengan infeksi atau trauma. CRP ditemukan hampir 70 tahun yang lalu oleh para ilmuwan yang mengeksplorasi respon inflamasi pada manusia. Peran CRP bermain di penyakit jantung, bagaimanapun, telah baru-baru ini telah ditemukan. Tes CRP sensitivitas tinggi (hs-CRP), mengukur tingkat rendah dari CRP menggunakan nefelometri laser. Tes ini memberikan hasil dalam 25’ dengan sensitivitas ke 0,04 mg / L. Nilai hs-CRP dengan penyakit jantung: • < 1,0 mg/L ; berrisiko rendah untuk berpenyakit jantung • 1,0 – 3,0 mg/L ; berrisiko sedang untuk berpenyakit jantung • >3,0 mg/L ; berrisiko tinggi untuk berpenyakit jantung
# Rentang nilai normal dapat sedikit berbeda antara laboratorium yang berbeda



Daftar Pustaka
Ariyo, A. A. et al. 2003. Lp(a) Lipoprotein, Vascular Disease, and Mortality in the Elderly. N Engl J Med
Circadian Rhythm in Lp(a): Discussion. http://www.medscape.com/viewarticle/409083_print.html
Danik JS et al. 2008. Lipoprotein (a), Hormone Replacement Therapy, and Risk of Future Cardiovascular Events. J Am Coll Cardiol
Huber S.A. 1994. VCAM-1 is a receptor for encephalomyocarditis virus on murine vascular endothelial cells. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=search&term=7514674
Miyake K., Medina K., Ishihara K., Kimoto M., Auerbach R., Kincade P.W. 1991. A VCAM-like adhesion molecule on murine bone marrow stromal cells mediates binding of lymphocyte precursors in culture. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=search&term=1713592
Leonard SL. (ed.). 1993. Pathophysiology of Heart Disease. Philadelphia : Harvard Medical.
Lestari. 2007. Identifikasi Risiko dan Gejala Penyakit Jantung Koroner. http://kbi.gemari.or.id/beritadetail.php?id=4570
Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, eds. 2007. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th ed. Philadelphia : Saunders Elsevier.
Maton, Anthea; Roshan L. Jean Hopkins, Charles William McLaughlin, Susan Johnson, Maryanna Quon Warner, David LaHart, Jill D. Wright (1993). Human Biology and Health. Englewood Cliffs, New Jersey, USA: Prentice Hall.
Ridker PM. 2003. C-Reactive Protein A Simple Test to Help Predict Risk of Heart Attack and Stroke. http://circ.ahajournals.org/content/108/12/e81.full.pdf
Rollins BJ. 1997. Chemokines. Blood. http://circ.ahajournals.org/cgi/ijlink?linkType=FULL&journalCode=bloodjournal&resid=90/3/909
Ryan GM, Torelli J. 2005. Beyond Cholesterol: 7 life-saving heart disease tests that your doctor may not give you. New York: St.Martin’s Griffin.
Sargowo D. 2003. Disfungsi Endotel pada Penyakit Kardiovaskuler. Malang : Bayumedia Publishing.
Thompson, D; Pepys, MB; Wood, SP. 1999. The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine. http://www.cell.com/structure/retrieve/pii/S0969212699800239
Tjay, T. H dan Kirana, R. 2007. Obat-Obat Penting. Edisi Keenam. Jakarta : PT. Elex Media Komputindo.